Ale ne každá buněčná smrt je smrtí reprodukčního typu. Dokonce i buňky, které se aktivně nereprodukují, jako jsou nestimulované lymfocyty, mohou zaniknout. Podléhají formě buněčné smrti zvané apoptóza. Tento termín původně znamená „opadávání listů" a tento proces má skutečně něco společného s odlistěním stromů. Je to aktivní proces, někdy též nazývaný „programovaná buněčná smrt" nebo „buněčná sebevražda".

Zdá se, že výše popsané procesy rozpoznání poškození v některých případech místo stimulace opravy DNA  stimulují úplnou destrukci DNA a tím zánik buňky, i když nedochází ke snaze o buněčné dělení. Například aktivace p53 fosforylací nevede jen k zástavě buněčného cyklu, což je jistě důležitý prvek „ochrany genomu", avšak indukuje též BAX, pro-apoptický protein, který je obvykle inhibován BCL-2, anti-apoptickým proteinem. Záleží na typu buňky, zda je podnět dostatečně silný, aby převládly pro-apoptické signály nad anti-apoptickými signály. Pokud převládnou, spustí štěpení DNA a dalších molekul. Tato účast p53 je dalším důvodem (navíc k jeho úloze v buněčném cyklu), proč byl nazván „strážcem genomu"; je-li DNA poškozena mimo možnost úspěšné opravy, je výhodné odstranit celou buňku spíše než ji nechat přežívat s vysokou pravděpodobností genetických změn. Avšak ne ve všech případech koreluje apoptóza vyvolaná zářením zcela s aktivací p53. Existují zřejmě jiné možné cesty.

Apoptóza je rozpoznávána řadou různých morfologických změn. Ty zahrnují tvorbu bublinek na buněčné membráně ("blebbing"), chromatinovou kondenzaci (pyknózu) a trávení DNA na malé fragmenty pravidelné velikosti ("DNA laddering"). V poslední fázi lze pozorovat tzv. „apoptická tělíska", což jsou malé fragmenty buněk uzavřené membránou.

Tři hlavní stádia apoptózy

(modifikováno podle www.utm.utoronto.ca/~w3cellan/apoptosis.html)

Jak se ukazuje, může apoptóza nastat dokonce i v nepřítomnosti buněčného dělení a může též hrát svou úlohu pro aktivně proliferující buněčné kultury nebo jinými slovy: „může mít svůj vlastní vliv na schopnost tvorby kolonií". Při srovnání počtu různých typů lidských buněk některé studie ukázaly, že buněčné typy s výraznou indukcí apoptózy mají tendenci k vyšší senzitivitě a vykazují zmenšené rameno křivky přežívání.